Što je hepatotoksičnost?

Simptomi

Hepatotoksičnost je sposobnost kemijskih spojeva da ometaju strukturu i funkciju jetrenih stanica. Korištenje bilo kojeg lijeka može negativno utjecati na rad unutarnjih organa, ali ne smatra da je liječenje kao potencijalna šteta.

Hepatotoksičnost: što to znači

Ljudsko tijelo reagira na droge kao strane tvari. Stoga, brojni organi i tkiva, uključujući i jetru, pretvaraju kemijske spojeve u oblike koji su prikladni za povlačenje kroz urin ili žuči. Zbog toga se njihova struktura i svojstva mijenjaju.

Prolazak kemijskih reakcija karakterizira stvaranje metabolita u nekim fazama transformacije, čija biološka aktivnost negativno utječe na stanice.

Hepatotoksičnost je svojstvo kemikalija, uključujući one koji ulaze u lijekove, destruktivno utječu na jetru.

vrste

Postoje lijekovi, velike doze koje su uvijek otrovne. Oni se mogu otkriti pokusima na životinjama. Druge supstance ne uzrokuju hepatotoksični sindrom iskustvom, ali mali broj ljudi i dalje je podložan njima.

To nije uvijek moguće u praksi povući crtu između dviju skupina lijekova na toj osnovi, ali u 1978 je napravio, naglašavajući dvije vrste lezija jetre na temelju hepatotoksičnosti mehanizama:

  • toksični;
  • predvidiv;
  • ovisna o dozi;
  • eksperimentalno reproducirano;
  • utječe na druge organe;
  • formiraju se toksični metaboliti.

To uključuje: paracetamol, aspirin, estrogene i druge.

Razmjena paracetamola kvantitativno je ograničena. U slučaju predoziranja, povezana je dodatna putanja njegove transformacije, praćena oslobađanjem reaktivnog metabolita. Tipične koncentracije svojim molekulama neutralizirana u kontakt s antioksidansima, a kod visokih koncentracija počinje za komunikaciju s drugim proteinima, oštećenja hepatocitima.

  • idiosinkrazijski;
  • nepredvidiv;
  • neovisna o dozi;
  • ne reproduciraju se u eksperimentima
  • glavni patogenetski mehanizam je imuni poremećaji.

Pripravci: eritromicin, izoniazid, halotan, klorpromazin.

razlozi

Osjetljivost jetre na kemijske spojeve je zbog funkcija i položaja. U njega ulaze tvari iz probavnog trakta i metabolizam ljekovitih tvari i drugih ksenobiotika, njihovu neutralizaciju i povlačenje. Ipak, jetra je osjetljiva na gladovanje kisikom, stoga oštro reagira na lijekove koji krše krvotok jetre.

Bilo koji lijek može biti hepatotoksičan, ali različiti ljudi su podložni oštećenju lijeka u jetri, a ne u istoj mjeri.

  • pogrešno odabrana doza;
  • dugotrajno korištenje lijeka;
  • polpragmaziya (imenovanje mnogih droga u isto vrijeme);
  • bolesti bubrega;
  • genetska predispozicija.

Glavna skupina rizika proizlazi iz čimbenika: ljudi starijih godina koji imaju fibrozu, cirozu, hepatitis ili druge bolesti. Korištenje velikog broja lijekova zbog starosti povezanih bolesti, smanjenja težine jetre, smanjenja aktivnosti - sve to slabi metabolizam lijekova, povećava njihovu toksičnost.

Kronična uporaba alkohola uzrokuje nekrozu jetrenog tkiva i ciroze. Kao rezultat toga, tijelo postaje posebno ranjivo na terapiju lijekovima.

Žene su izložene ljekovitim bolestima češće nego muškarci. Pogotovo tijekom trudnoće.

Hepatotoksične učinak imaju neke ljekovitog bilja koje sadrže alkaloide (odoljen, gavez) pulegon (paprena metvica i matičnjak), flavonoide (germander), katehina (zeleni čaj), safrol (lovor). Oni pridonose cirozi, hepatitisu, karcinomu jetre.

simptomi

Možda je asimptomatski tijek bolesti, ali češće oštećenje lijeka podsjeća na kliničke manifestacije bolesti jetre.

  • koža i bjeloočnice su žute;
  • postoje poremećaji probavnog sustava;
  • opća slabost;
  • bol u abdomenu.

Akutni hepatitis induciran lijekom

Prvo postoji probavni poremećaj, alergijske reakcije na lijek, umor. Kada se bolest razvije, postoji zamračivanje urina i pojašnjenje stolice, povećanje i bolnost jetre tijekom palpacije. Kada otkažete lijek koji ima toksični učinak, simptomi brzo odlaze. Visoka stopa smrtnosti.

steatohepatitisa

Ona je povezana s dugoročnom terapijom lijekovima, nakon povlačenja lijeka simptomi i dalje napreduju.

Kronični hepatitis induciran lijekom

Obilježen nagli napad, uz otkazivanje lijeka hepatotoxic djelovanje brzo prolazi. Simptomi su slični alkoholnom oštećenju jetre.

Fulminantni zatajenje jetre

Uzroci encefalopatiju - bolest mozga, kršenje koagulabilnosti krvi, ostali metabolički poremećaji. Najčešći uzrok je predoziranje paracetamola.

liječenje

Prvo, lijek koji pokazuje hepatotoksična svojstva otkazan je. Teško je saznati kakav je lijek poremećen, osobito s kompleksnom terapijom, a otkazivanje liječenja može ugroziti život pacijenta.

Glavni hepatotoksični lijekovi: paracetamol, nesteroidni protuupalni lijekovi, antimikrobni lijekovi.

Jedan od ciljeva liječenja je održavanje homeostaze stanica oštećenog organa, povećanje otpornosti jetre na kemijske utjecaje. Pripreme namijenjene ovoj svrsi upućuju se na skupinu hepatoprotektora prema sljedećim svojstvima:

  • Puno usisavanje.
  • Smanjenje upale.
  • Uklanjanje visoko aktivnih metabolita.
  • Stimulacija regeneracije jetre.
  • Non-toksičnost.
  • Povećana cirkulacija žuči.

Takva svojstva su: Legalon, Karsil, Gepabene, Silegon, Silibor, Leprotek. Pripreme s popisa sadrže silimarine iz voća mlijeka čička. Povećavaju enzimsku aktivnost stanica, smanjuju razinu toksičnih metabolita. Silymarin - snažan antioksidans, tako da u svojoj funkciji uključuje vezivanje slobodnih radikala. Recepcija ima protuupalni učinak, razina stanične regeneracije raste, apsorpcija toksina je inhibirana.

Ursofalk, Ursosan - sadrže ursodeoksikolnu kiselinu. To je netoksično, topljivo u vodi, tj. Lako se izlučuje iz tijela. Ima svojstva koja stabiliziraju membranu. Potiče otpuštanje toksičnih tvari iz jetre.

U teškim slučajevima liječenje se vrši trajno, trajanje je 3-4 tjedna ili nekoliko mjeseci, ovisno o stanju pacijenta.

MEDUZHASTIKI

Lijekovi koji ubijaju jetru

Jetra pada ne samo kod alkoholičara. Kronični hepatitis, masna infiltracija, ciroza, rak jetre, pa čak i jetrena koma može pogoditi prilično zdrave osobe - samo je loše piće, hepatotoksične droga.

Popis lijekova koji uništavaju jetru ima više od 1000 priprema. U njemu je također poznat aspirin, i flukonozol s ibuprofenom, pa čak i vitaminom A.

Svi hepatotoksični lijekovi (vidi popis u nastavku) mogu se uvjetno podijeliti u dvije skupine:

Prvi, duži i duži traje - što je još gore (npr. Aspirin, paracetamol). No, njihov negativni učinak je vrlo predvidljiv.

Drugi se može uzeti jednom i uništiti jetru zauvijek. Predviđanje toga je teško, jer utjecaj može utjecati na previše čimbenika, čak i genetskih i ekoloških. Naročito nepredvidljiv je učinak novih lijekova, jer je pojava prošla manje od 5 godina.

Oštećenje lijeka jetre može se pratiti krvnim testovima: razina transaminaze AST, ALT, GGTP, bilirubina se povećava. Može postojati znakovi žutice s yellowingom očiju i kožnih proteina i zatamnjenja mokraće.

Stoga, uzimanje takvih lijekova potrebno je redovito uzimati testove i pratiti jetru.

Osim toga, postoji čimbenici koji znatno povećavaju vaše šanse za preostalom bez jetre, nakon uzimanja hepatotoksičnih lijekova:

  • Alkohol i cigarete katkad povećavaju hepatotoksičnost svih lijekova, čak i sasvim bezopasni.
  • Ženski spol. Jetra kod žena mnogo su češće uništene djelovanjem lijekova od muškaraca.
  • Djeca i starije osobe. Na primjer, aspirin se ne može kategoricno dati djeci.
  • Prekomjerna tjelesna težina.
  • Genetska predispozicija za kršenje metabolizma lijeka u jetri.
  • Višak doze gotovo uvijek proporcionalno povećava toksični učinak lijeka na jetru.
  • Produljena upotreba.
  • HIV infekcija i prisutnost hepatitisa C.
  • Simultano korištenje nekoliko lijekova koji loše međusobno djeluju.
  • Autoimune bolesti, kao što je lupus erythematosus, reumatoidni artritis.
  • Ulazak u prazan trbuh.
  • Bolesti bubrega.

Ako imate ili imate hepatitis (A, B, C), tada imate rizik od hepatitisa uzrokovanog lijekom! Posebnu pozornost trebate obratiti na izbor lijekova.

Što će vam pomoći u spašavanju jetre?

- odbijanje lijekova, ako je njegov prijem slabo potkrijepljen. 150 puta razmisliti prije nego što piti sebi paracetamol i dati beba malo Panadol - on pokazuje hepatotoksičnosti čak iu terapijskim dozama. Točno sa sredstvima iz mravinjaka: ne mogu se piti bez konzultacija s liječnikom i nekontroliranim.

- Pažljivo pročitajte sažetak prije uzimanja lijekova za kontraindikacije, djelovanje na jetru i interakcije s drugim lijekovima. Liječnici u tom smislu ne bi trebali računati - oni su dobro poznati farmakologiju nesretni i imenuju češće ono što su sami vidjeli u oglašavanju ili čiji je med. predstavnik im je obećao više.

-Razmislite o faktorima koji povećavaju hepatotoksičnost.

-Nemojte nikada piti lijekove s sokom, osobito jabukom, grejpom ili narančinom.

Pažljivo pročitajte popis hepatotoksičnih lijekova (stalno se nadopunjuje).

Popis hepatotoksičnih lijekova

Posljedice indukcije i inhibicije enzima

Kao rezultat indukcije enzima kod štakora koji su primali fenobarbital, dodjela ugljikovog tetraklorida izazvala je izraženu nekroznu zonu 3.

Pijenje alkohola znatno povećava toksičnost paracetamola: značajna oštećenja jetre moguća su sa samo 4-8 g lijeka. Očito, razlog za to je indukcija alkohola P450-3a (P450-II-E1), koja ima važnu ulogu u formiranju toksičnih metabolita. Osim toga, uključen je u oksidaciju nitrozamina u položaju alfa. Teoretski, to može povećati rizik od raka u bolesnika s alkoholizmom. Cimetidin, koji inhibira aktivnost oksidaza P450 sustava, koji imaju mješovitu funkciju, smanjuje hepatotoksični učinak paracetamola. Slično djeluje omeprazol. Visoke doze ranitidina također smanjuju metabolizam paracetamola, dok niske doze povećavaju hepatotoksičnost.

Uzimanje lijekova koji induciraju mikrosomalne enzime, kao što je fenitoin, dovodi do povećanja serumskog GGTP.

Gljive roda Amanita

Jesti različite vrste gljiva Amanita, uključujući A. phalloides i A. vema, može dovesti do akutne insuficijencije jetre. Tijekom bolesti, postoje 3 faze.

  • Stadij započinje 8-12 sati nakon konzumacije gljiva i manifestira se s mučninom, spastičnom boli u abdomenu i labavom stolicom u obliku rižinog bujona. Traje 3-4 dana.
  • Stadij II karakterizira očito poboljšanje stanja pacijenata.
  • Stadij III razvija degeneraciju jetre, bubrega i centralnog živčanog sustava masovnim uništenjem stanica. U jetri otkriva se značajna nekroza zone 3 u odsustvu značajne upalne reakcije. U slučajevima s kobnim ishodom, opaža se masna jetra. Unatoč ozbiljnom oštećenju jetre, oporavak je moguć.

Toksin fungoidnih gljiva potiskuje polimerizaciju aktina i uzrokuje kolestazu. Amanitin inhibira sintezu proteina inhibiranjem RNA.

Liječenje se sastoji u održavanju funkcije vitalnih organa svim mogućim sredstvima, uključujući hemodijalizu. Postoje izvještaji o uspješnoj transplantaciji jetre.

salicilate

U bolesnika salicilate za akutnu reumatsku groznicu, juvenilni reumatoidni artritis, reumatski artritis i lupus kod odraslih može razviti akutno oštećenje jetre, pa čak i kroničnog aktivnog hepatitisa. Poremećaj jetre razvija se čak i uz nisku razinu salicilata u serumu (ispod 25 mg%).

kokain

U akutnom opijanju kokaina i rabdomiolize, biokemijski znakovi oštećenja jetre pojavljuju se u 59% pacijenata.

Kada se otkrije histološko ispitivanje jetre, nekroza zona 1, 2 ili kombinacija s plitkom kapljicom pretilosti zone 1.

Hepatotoksični je metabolit norkokain nitroksid koji nastaje tijekom N-metiliranja kokaina uz sudjelovanje citokroma P450. Visoko reaktivni metaboliti oštećuju jetru pomoću LPO, stvaranje slobodnih radikala i kovalentno vezanje na proteine ​​jetre. Hepatotoksičnost kokaina poboljšava se unos induktora enzima, na primjer fenobarbital.

hipertermija

Toplinski udar je praćen oštećenjem hepatocita, koji je u 10% slučajeva teški i može dovesti do smrti žrtve. Histološki pregled otkriva izrazio atomiziranog masne infiltracije, krvni zastoj, kolestaza (ponekad duktalni) i hemosiderosis infiltracije sinusoida primitivnih stanica. U slučajevima s kobnim ishodom, izražava se dilatacija venule sustava portala. U biokemijskoj studiji može se primijetiti povećanje razine bilirubina, aktivnost transaminaze i smanjenje razine protrombinskih i serumskih albumina. Šteta se razvija zbog hipoksije i izravnog djelovanja povišene temperature. Neke promjene mogu biti povezane s endotoksemijom. Pretilost povećava rizik od oštećenja jetre.

Toplinski udar tijekom fizičkog napora karakterizira kolaps, konvulzije, arterijska hipertenzija i hiperpirikacije. Može biti komplicirano rabdomiolizom i oštećenjem neurona malog mozga. U svrhu liječenja provode se hipotermija i rehidracija. Možda postoji potreba za transplantacijom jetre.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstaza) može uzrokovati sindrom maligne hipertermije s hepatocitnom nekrozom koja podsjeća na virusni hepatitis. Možda će biti potrebna transplantacija jetre.

hipotermija

Iako u eksperimentalnim životinjama hipotermija otkriva izražene promjene u jetri, kod ljudi su beznačajne. Mala je vjerojatnost ozbiljnih oštećenja jetre djelovanjem niskih temperatura.

opekline

U roku od 36-48 sati nakon opekotina u jetri, razvijaju se promjene koje se podsjećaju na sliku kad se otrosi ugljikovim tetrakloridom. Oni su praćeni beznačajnim pomacima u biokemijskim parametrima funkcije jetre.

Nekroza hepatocita zone 1

Morfološke promjene nalikuju na sliku u slučaju oštećenja zone 3, ali su uglavnom ograničene zonom 1 (periportal).

Željezni sulfat

Slučajno davanje velikih doza željeznih sulfata dovodi do koagulacijske nekroze hepatocita zone 1 s nukleopijskom bolešću, karyorexis u odsutnosti ili slabe manifestacije upale.

fosfor

Crveni fosfor je relativno netoksičan, ali je žuti fosfor izuzetno otrovan - čak 60 mg može biti smrtonosno. Prašak žutog fosfora, koji se koristi za uništavanje štakora ili za proizvodnju petardi, slučajno je ili sa suicidnom svrhom.

Otrovanje uzrokuje akutnu iritaciju želuca. Kod pranja vode moguće je detektirati fosfor. Izlazni zrak ima karakterističan miris češnjaka, a izmet često fosforizira. Žutica se razvija 3. i 4. dan. Otrovanje može nastupiti fulminantno s razvojem komete i fatalnog ishoda u roku od 24 sata, ili češće, tijekom prvih 4 dana.

S biopsijom jetre otkriva se nekroza zone 1 s velikim i srednjim kapljicama masti infiltracije. Upala se izražava minimalno.

Oko polovice slučajeva završava oporavkom uz potpunu obnovu funkcije jetre. Specifičan tretman nije.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinak nekih lijekova uglavnom utječe na mitohondrije i sastoji se, posebno, u inhibiranju aktivnosti enzima dišnih lanaca. Klinički to se manifestira povraćanjem i tromosti pacijenta. Razvijaju se laktatacidoza, hipoglikemija i metabolička acidoza. Beta-oksidacija masnih kiselina u mitohondrijima prati razvoj kisele kapljice masne infiltracije. Elektronska mikroskopija otkriva oštećenje mitohondrija. Toksična oštećenja obuhvaćaju mnoge organe.

Valproat natrij

Oko 11% pacijenata koji su primali natrijev valproat ima asimptomatski porast aktivnosti transaminaze, što se smanjuje uz smanjenje doze ili uklanjanje lijeka. Međutim, može doći do ozbiljnijih hepatičnih reakcija čak i do smrtonosnog ishoda. Najčešće pate od djece i mladih - od 2,5 mjeseca do 34 godine, u 69% slučajeva starost pacijenata ne prelazi 10 godina. Muškarci se češće čude. Pojava prvih simptoma se opaža unutar 1 do 2 mjeseca nakon početka uzimanja lijeka i ne pojavljuje se nakon 6-12 mjeseci liječenja. Prve manifestacije uključuju povraćanje i oštećenje svijesti, uz hipoglikemiju i poremećaje zgrušavanja krvi. Osim toga, moguće je utvrditi i druge znakove karakteristične za sindrom maloljetne pretilosti.

Kada je biopsija pokazala malu kapljicu pretilosti, uglavnom u zoni 1. U zoni 3 nalazi se nekroza hepatocita različite težine. U elektronskoj mikroskopiji otkrivena je oštećenja mitohondrija.

Neispravnost mitohondrija, posebice beta-oksidacija masnih kiselina, uzrokovana je samim natrijevim valproatom ili njegovim metabolijama, osobito 2-propilpentanoičnom kiselinom. Polifarmija, vjerojatno induciranjem enzima, povećava vjerojatnost kobne toksične oštećenja jetre kod male djece. Povećanje razine amonijaka u krvi ukazuje da su enzimi ciklusa uree uklonjeni u mitohondrijima. Valproat natrij potiskuje sintezu uree čak iu zdravih ljudi, uzrokujući hyperammonemiju. Teške reakcije na lijek mogu biti posljedica kongenitalne insuficijencije enzima u ciklusu ureje, što međutim nije dokazano. Ipak, postoji izvješće o bolesniku s kongenitalnom insuficijencijom karbamoiltransferaze, koji je umro nakon uzimanja natrij valproata.

tetraciklini

Tetraciklinima potiskuju proizvodnju transportnih proteina koji osiguravaju uklanjanje fosfolipida iz hepatocita, što dovodi do razvoja masne jetre.

Slučajevi smrti trudnica s kvarova bubrega i jetre, koji su se razvili nakon intravenske injekcije velikih doza tetraciklina u svrhu liječenja pijelonefritisa, opisani su. Osim toga, razvoj akutne masne jetre trudnica povezan je s tetraciklinom. Iako se oštećenja jetre vjerojatno razvijaju tek nakon intravenske primjene velikih doza tetraciklina, treba izbjegavati upotrebu tih lijekova od strane trudnica.

Analozi nukleozida s antivirusnim djelovanjem

U kliničkim ispitivanjima preparata FIAU (fluorirani derivat piridinskih nukleozida, izvorno predloženih za liječenje AIDS-a) u bolesnika s kroničnim hepatitisom B, rezultati su bili tužni. Nakon 8-12 tjedana, dobrovoljci su razvili zatajenje jetre, mliječnu acidozu, hipoglikemiju, koagulopatiju, neuropatiju i insuficijenciju bubrega. Od toga, 3 bolesnika umrlo je zbog višestrukog zatajenja organa, 4 pacijenta je trebalo presađivanje jetre, u kojem je 2 umrlo. S biopsijom jetre otkrivena je pretilost mala kapljica i mitohondrijska oštećenja. Mehanizam lezije vjerojatno uključuje FIAU umjesto timidina u mitohondrijski genom.

Kod liječenja pacijenata s AIDS-om didanozin opisao je razvoj fulminantnog hepatitisa s teškom laktičkom acidozom. Neke nuspojave zidovudin i zalcitabin, vjerojatno, povezani su sa supresijom sinteze DNA u mitohondrijima. lamivudin, analog nukleozida koji se trenutno provode u kliničkim ispitivanjima kod bolesnika s hepatitisom B, nema ozbiljan toksični učinak i ne potiskuje replikaciju mitohondrijske DNA u netaknutim stanicama.

steatohepatitisa

Reakcija je zvala bezalkoholni steatohepatitis, histološki podsjeća na akutni alkoholni hepatitis; Ponekad, elektronska mikroskopija otkriva znakove fosfolipidoze s lizosomima. Za razliku od istinskog alkoholnog hepatitisa, Malloryove teladi nalaze se u zoni 3.

Perheksilen maleat

Perheksilin maleat, koji se trenutno ne koristi kao analgetik, uzrokuje histološke promjene jetre slične akutnom alkoholnom hepatitisu. Oštećenje uzrokuje odsutnost pacijenata gena koji osigurava oksidaciju debrisoquina. Ovaj nedostatak dovodi do neuspjeha reakcije monooksidaze u mikrosomima jetre.

amiodaron

Antiaritmički lijek amiodaron može uzrokovati toksičnu oštećenja pluća, rožnice, štitnjače, perifernih živaca i jetre. Kršenje biokemijskih parametara funkcije jetre zabilježeno je u 15-50% pacijenata.

Otrovni oštećenje jetre obično se razvija više od godinu dana nakon početka liječenja, ali se može pojaviti iu prvom mjesecu. Spektar kliničkih manifestacija je širok: od izoliranog asimptomatskog povećanja aktivnosti transaminaza do fulminantnog hepatitisa s smrtonosnim ishodom. Hepatotoksični učinak obično se očituje povećanom aktivnošću transaminaza i rijetko pomoću žutice. U slučaju asimptomatske bolesti, oštećenja jetre otkrivena su samo s planiranim biokemijskim testom krvi; jetra se ne povećava uvijek. Možda je razvoj teške kolestije. Amiodaron može dovesti do razvoja ciroze jetre s kobnim ishodom. Njegov toksični učinak može se manifestirati u djece.

Amiodaron ima veliki volumen raspodjele i produljen T1/2, stoga se povećana ili povećana razina njega ili njega u krvi nakon završetka prijema može spasiti mnogo mjeseci. Amiodaron i njegov glavni metabolit N-desetilamiodaron mogu se naći u tkivu jetre nekoliko mjeseci nakon prekida. Vjerojatnost razvoja i jačina nuspojava ovise o koncentraciji lijeka u serumu. Dnevna doza amiodarona treba održavati unutar 200-600 mg.

Amiodaron je jodiran, a to dovodi do povećanja gustoće tkiva na računalnim tomogramima. Međutim, to ne odgovara stupnju oštećenja jetre.

Histološke promjene nalikuju akutnom alkoholnom hepatitisu s fibrozom, a ponekad i izrazitom proliferacijom malih žučnih kanala. Mogući razvoj ozbiljne ciroze jetre. Elektronska mikroskopija otkriva lamelarnu tijela lizosoma napunjenih fosfolipidima i koja sadrže mijelinske uzorke. U liječenju amiodaronom uvijek se nalaze i ukazuju samo na kontakt s lijekom, a ne o opijanju. Kada je izložen deetilamiodaronom amiodaron i kulture hepatocita štakora pojavio se u njima slični zrnati inkluzije Povećana makrofaga lizosomskog Zona 3 telad koja navodno sadrže jod, može poslužiti kao rani pokazatelj hepatotoksičnosti amiodaron. Možda sam lijek ili njegov glavni metabolit inhibiraju fosfolipazu lizosomima, osiguravajući katabolizam fosfolipida.

Slična fosfolipidoza može se razviti parenteralnom prehranom i trimetoprimom / sulfametoksazolom (septrin, bakterim).

Sintetski estrogeni

Liječenje raka prostate s velikim dozama sintetičkih estrogena može uzrokovati sliku sličnu alkoholnom hepatitisu.

Antagonisti kalcija

Liječenje nifedipinom i diltiazemom može dovesti do razvoja steatohepatitisa, ali podaci o ovom pitanju nisu dovoljni.

amodiaquine

Amodiaquin je antimalarijski lijek koji može uzrokovati reakciju jetre različite težine nakon 4-15 tjedana nakon početka liječenja. Stupanj oštećenja jetre ovisi o dozi i trajanju lijeka. Trenutno, za prevenciju malarije, amodiakin se ne koristi. U kulturi stanica sisavaca, lijek potiskuje sintezu proteina.

Cvanamid

Cijanamid je inhibitor aldehid dehidrogenaze, koji se koristi za razvijanje averzije prema alkoholu. Kod pacijenata koji primaju lijek, u odsutnosti simptoma bolesti jetre biopsiju je identificiran mat staklaste hepatocitima u zoni 3 nalik stanicama koje sadrže HBsAg. Međutim, ti hepatociti nisu bili obojani orseinom i bili su SHIC pozitivni. Nakon prekida lijeka nisu otkriveni.

fibroza

Fibrosis se razvija s većinom ljekovitih lezija jetre, ali samo s nekim je to dominantni simptom. Vlaknasto tkivo deponirano je u Disse prostor i ometalo protok krvi u sinusoidima, uzrokujući nekirrtičnu portalnu hipertenziju i oštećenu hepatocitnu funkciju. Šteta je uzrokovana djelovanjem toksičnih metabolita lijekova i obično je lokalizirana u zoni 3; Iznimka je metotreksat, koji utječe na zonu 1.

metotreksat

Poraz jetre u liječenju metotreksata nastaje zbog stvaranja toksičnog metabolita u mikrosomima, što uzrokuje fibrozu i na kraju dovodi do ciroze. Mogući razvoj primarnog raka jetre. Hepatotoksičnost se obično javlja s produljenom terapijom, na primjer, za psorijazu, reumatoidni artritis ili leukemiju. Kod reumatoidnog artritisa, rizik od toksičnih oštećenja jetre je niži nego s psorijazom. Poremećaj jetre rijetko se pojavljuje klinički. Kod biopsije jetre obično se javljaju reverzibilne promjene u dinamici, iako 3 od 45 pacijenata s reumatoidnim artritisom imaju ozbiljne oštećenja jetre. Stupanj težine fibroze može se kretati od minimalne, bez kliničke vrijednosti, do značajne mjere do ciroze, pri čemu lijek treba otkazati.

Ozbiljnost fibroze određena je doza lijeka i trajanje liječenja. Doziranje do 5 mg s intervalom od najmanje 12 sati 3 puta tjedno (15 mg na tjedan) smatra se sigurnom. Biopsiju jetre prije početka liječenja trebalo bi obavljati samo bolesnici iz skupine s visokim rizikom koji konzumiraju značajne količine alkohola ili koji imaju povijest bolesti jetre. Djelovanje transaminaza slabo odražava prisutnost bolesti jetre, no treba ga odrediti mjesečno; povećana transaminaza aktivnost je indikacija za biopsiju jetre. Biopsija jetre također se provodi za sve pacijente koji uzimaju metotreksat u roku od 2 godine ili primili ukupnu dozu lijeka koji prelazi 1,5 g.

Ultrazvuk (ultrazvuk) može otkriti fibrozu i odrediti indikacije za zaustavljanje uporabe metotreksata. Postoje izvještaji o transplantaciji jetre u bolesnika s teškim oštećenjem jetre metotreksatom.

Ostali citotoksični lijekovi

Razina hepatotoksičnosti drugih citotoksičnih lijekova je drugačija. Jetra ima iznenađujuće visoku otpornost na oštećenja ovih lijekova, vjerojatno zbog male proliferativne aktivnosti i visoke sposobnosti detoksifikacije.

Citostatički lijekovi u visokim dozama uzrokuju porast razine transaminaza. Metotreksat, azatioprin i ciklofosfamid uzrokuju nekrozu hepatocita zone 3, fibrozu i cirozu. Nakon liječenja leukemije s citostaticima, opažen je razvoj umjerene skleroze određenih portalnih zona, što je dovelo do pojave slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolest mogu biti povezani s liječenjem ciklofosfamidom, busulfanom ili zračenjem X-zrakom. Kod uzimanja citarabina zapažen je razvoj kolestaze, čija težina ovisi o dozi lijeka. Liječenje s azatioprinom može biti komplicirano razvojem hepatokonjunktivna kolestaza. U liječenju spolnih ili anaboličkih steroidnih hormona, postoji širenje sinusoida, pelioza, razvoj tumora jetre. Kod kombinirane upotrebe lijekova mogu se povećati njihovi toksični učinci, na primjer, učinci 6-merkaptopurina poboljšani su doksorubicinom.

Dugotrajna upotreba citotoksičnih lijekova (bolesnici nakon transplantacije bubrega ili djece s akutnom limfocitnom leukemijom) dovode do kroničnog hepatitisa, fibroze i portalne hipertenzije.

arsen

Osobito toksični su trovalentni organski spojevi arsena. Dugotrajno liječenje psorijaze s 1% otopinom arsenovog trioksida (Fowlerova otopina) opisalo je razvoj portalne hipertenzije u odsutnosti ciroze. Akutno trovanja arsenom (vjerojatno u svrhu ubijanja) uzrokuje perinizirajuću fibrozu i veno-okluzivnu bolest.

U Indiji, arsen, koji se nalazi u pitkoj vodi i tradicionalnoj medicini, može biti uzrok "idiopatske" portalne hipertenzije. U jetri se otkriva fibroza portalskih trakta i skleroza grana portalnih vena. Opisan je razvoj angiosarkoma.

Vinil klorid

S dugogodišnjim industrijskim kontaktom s vinil kloridom razvija se hepatotoksična reakcija. Prvo, postoji skleroza portalnih venula u zoni 1, koja se klinički očituje splenomegalijom i portalnom hipertenzijom. Zatim se može razviti angiosarkom jetre i pelioze. Rani histološki znakovi kontakta s vinil kloridom su žarišna hiperplazija hepatocita i fokalna miješana hiperplazija hepatocita i sinusoidnih stanica. Slijedeći ove promjene, razvija se subkapsularni portal i perisinusoidalna fibroza.

Vitamin A

Vitamin A se sve više koristi u dermatologiji, prevenciji raka, hipogonadizmu, kao i osobama s poremećenom prehranom. Znakovi opijenosti pojavljuju se prilikom uzimanja doze od 25,000 IU / dan tijekom 6 godina ili 50,000 IU / danu tijekom 2 godine. Zlostavljanje alkohola povećava intenzitet opijenosti.

Manifestacije opijenosti su mučnina, povraćanje, hepatomegalija, promjene u biokemijskim uzorcima i portalna hipertenzija. Ascites se mogu razviti kao rezultat akumulacije eksudata ili transudata. Histološki se detektira hiperplazija stanica koje sadrže masnoće (Ito stanice) koje sadrže vakuole koji fluoresciraju u UV svjetlu. Mogući razvoj fibroze i ciroze.

Dionice vitamina A se polako metaboliziraju pa se nakon prekinutog liječenja može naći još više mjeseci u jetri.

retinoidi

Retinoidi su derivati ​​vitamina A, koji se široko koriste u dermatologiji. Ozbiljna oštećenja jetre mogu uzrokovati etretinat, koji ima sličnu strukturu retinola. Hepatotoksični učinak također daje svoje metabolite acitretin i izotretinoin.

Vaskularna ozljeda

Ulaz za kontracepciju ili liječenje anaboličke steroide može biti komplicirano središnja zona 1. proširenja sinusoida pojavljuju hepatomegalije i bol u trbuhu, povećana aktivnost enzima u serumu. Hepatska arteriografija otkriva proširene, razrijeđene grane jetrene arterije i neujednačena suprotnost parenhima.

Zaustavljanje unosa hormona dovodi do obrnutog razvoja tih promjena.

Sličan uzorak se opaža s upotrebom azatioprina nakon transplantacije bubrega. Nakon 1-3 godine, pacijenti mogu razviti fibrozu i cirozu jetre.

peliosis

Ovom komplikacijom nastaju velike šupljine ispunjene krvlju, često obrubljene sinusnim stanicama. Neravnomjerno se raspoređuju, imaju promjer od 1 mm do nekoliko centimetara. Oblikovanje šupljina može se temeljiti na prolasku eritrocita otkrivenih elektronskom mikroskopijom kroz endotelnu barijeru sinusoida, nakon čega slijedi razvoj perinizirajuće fibroze.

Pelion se promatra s oralnim kontraceptivima, s tamoksifenskim liječenjem karcinoma dojke, te kod muškaraca - s androgenima i anaboličkim steroidima. Pelion je opisan nakon transplantacije bubrega. Osim toga, može se razviti kada se tretira s danazolom.

Veno-okluzivna bolest

Mali jetrene vene zona 3 su posebno osjetljivi na toksičnog oštećenja, oni razvijaju subendotelnom edem, i dalje - collagenization. Po prvi put je bolest opisana u Jamajci kao toksičnog oštećenja maleni jetrenih vena pyrrolizidine alkaloid koji se nalazi u lišću ragwort, koji su bili dio neke vrste ljekovitog čaja. Kasnije je otkriven u Indiji, Izraelu, Egiptu, pa čak iu Arizoni. Njegov razvoj je povezan s potrošnjom pšenice, začepljenom heliotropom.

U akutnoj fazi, bolest se manifestira kao povećanje i bol u jetri, ascitesu i blagoj žutici. Nakon toga, moguće je potpuno oporavak, smrt ili prijelaz na subakutnu fazu s hepatomegalijom i recidivnim ascitesom. U kroničnoj fazi, ciroza se razvija bez ikakvih osobitosti. Bolest se dijagnosticira biopsijom jetre.

azatioprin uzrokuje endotelitis. Produljeno davanje azatioprina nakon transplantacije bubrega ili jetre popraćeno je širenjem sinusoida, pelioze, VOB-a i nodularne regenerativne hiperplazije jetre.

Liječenje citostatskim lijekovima, posebno ciklofosfamid, azatioprin, busulfan, etopozid, kao i ukupno ozračivanje u dozi većoj od 12 Gy, praćeni su razvojem PBO. PSA se također može razviti s visokom dozom citostatske terapije nakon transplantacije koštane srži. Morfološki se karakterizira velika zona oštećenja 3, koja obuhvaća hepatocite, sinusoide i posebno male venalne vene. Klinički, VOB manifestira žutica, povećanje i bol u jetri, povećanje tjelesne težine (ascites). U 25% pacijenata je teška i unutar 100 dana vodi do smrti.

Ozračivanje jetre. Jetra je vrlo osjetljiva na rendgensku terapiju. Zračenje hepatitisa razvija se kada ukupna doza zračenja jetre dosegne ili premašuje 35 Gy (10 Gy tjedno). Znakovi BEP pojavljuju se 1-3 mjeseca nakon prekida terapije. Oni mogu biti prolazni, ali u teškim slučajevima oni dovode do smrti od zatajenja jetre. Histološko ispitivanje otkriva krvarenje u zoni 3, fibroza i obliteriranje jetrenih venula.

Okluzija jetrene vene (Badd-Chiari sindrom) opisana je nakon uzimanja oralnih kontraceptiva, kao i kod liječenja azatioprina nakon transplantacije bubrega.

Učinkovito liječenje medicinskog hepatitisa

Poznato je da mnogi farmakološki lijekovi imaju takozvanu dvostruku aktivnost. S jedne strane, oni se učinkovito suočavaju s tom bolesti, s druge - negativno utječu na rad mnogih organa, posebice jetre. Stoga, nakon dugog ili nerazumnog unosa, na primjer, citostatika, antibiotika ili nekih drugih lijekova, vjerojatnost i rizik razvoja hepatitisa droga je visok. Dijagnoza i učinkovito liječenje medicinskog hepatitisa zahtijevaju pažljiv pristup.

Bez prikladnog liječenja, produženo oštećenje lijeka jetre može dovesti do cirozu jetrene fibroze, tumora jetre ili zatajenja jetre. Liječenje ljekovitog hepatitisa provode specijalisti EXCLUSIVE klinike na osnovi vlastite dnevne bolnice ili na pacijentov zahtjev - ambulantno. Tijekom terapije, liječnici koriste sigurne i učinkovite metode i lijekove, što osigurava pozitivan rezultat u najkraćem mogućem roku.

Glavni hepatotoksični lijekovi i hepatotropni otrovi

Mehanizam štetnog djelovanja lijeka

Vrsta oštećenja
i bilješke

azatioprin

Imaju izravan toksični učinak na hepatocite uglavnom 3. područje jetrene acinusna, cholangiocytes intrahepatičkog žučovoda terminal endotela (centralne) jetrenih vena 3. zone jetre i acinusna interloburalnih hepatičke vene. To dovodi do smetnji u procesu prijevoza bilirubin iz hepatocita (parenhimske-kanalić kolestaza) i težine od venske odljeva iz jetre

Mješoviti (povećanje razine aktivnosti ALT, ASAT, APF i ukupnog bilirubina). Otpuštanje endoflebita jetrenih vena. Pelion i perinizirajuća fibroza. Bečka okluzivna bolest. Hipertenzija post-sinusoidnog porta. Budd-Chiariov sindrom

Ima direktan toksični učinak na hepatocite

Hepatocelularni (povećanje razine aktivnosti ALT i ASAT)

Ima izravan toksični učinak na hepatocitima i cholangiocytes intrahepatičkih žučnih kanala dovodi do prekida proces transporta bilirubin iz hepatocita (parenhimske-kanalić kolestaza)

Mješoviti (diže razine

aktivnost ALT, ASAT, APF i ukupni bilirubin)

Ima izravan toksični učinak na hepatocitima i cholangiocytes intrahepatičkih žučnih kanala dovodi do prekida proces transporta bilirubin iz hepatocita (parenhimske-kanalić kolestaza). Uzrokuje makrofagalnu i limfoidnu infiltraciju jetrenih lobula

Mješoviti (povećanje razine aktivnosti ALT, ASAT, APF i ukupnog bilirubina). Granulomatoza jetre

Ima direktan toksični učinak na hepatocite, u nekim slučajevima na kolangiocitima intrahepatičnih žučnih kanala. Uzrokuje distrofiju masne jetre

Hepatocelularni (povećanje razine aktivnosti ALT i ASAT), u nekim slučajevima - kolestatički (povećanje razine aktivnosti AP i ukupnog bilirubina). Steatohepatitis (fosfolipidoza)

Ima izravan toksični učinak na hepatocitima i cholangiocytes intrahepatičkih žučnih kanala dovodi do prekida proces transporta bilirubin iz hepatocita (parenhimske-kanalić kolestaza)

Mješoviti (porast razine aktivnosti ALT, ASAT i APF)

Izaziva imunološki posredovano (IgE) neuspjeh cholangiocytes intrahepatičkih žučnih kanala (citotoksični odgovor usmjeren na membranske komponente cholangiocytes). To dovodi do poremećaja procesa transporta bilirubina iz hepatocita

Kolestatski (povećanje razina aktivnosti alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina). Vrućica, osip kože, eozinofilija

Ima izravni toksični učinak na hepatocite i kolangiocite intrahepatičnih žučnih kanala

Mješoviti (porast razine aktivnosti ALT, ASAT i APF)

Uzrokuje distonija intrahepatičnih žila, što dovodi do ishemijskog oštećenja hepatocita treće zone hepatičnog acinusa i kolangiocita interlobularnih žučnih kanala

Mješoviti (porast razine aktivnosti ALT, ASAT i APF)

Ima izravni toksični učinak na hepatocite i kolangiocite intrahepatičnih žučnih kanala

Mješoviti (porast razine aktivnosti ALT, ASAT i APF)

Imaju izravan toksični učinci na unutar-jetrenog žučovoda cholangiocytes dovesti do smetnji u procesu prijevoza bilirubin iz hepatocita ( „stagnira” kanalić kolestaza). Uzrokuje fokalnu ekspanziju sinusoida u prvoj zoni hepatskih acinus. Oni imaju onkogeni učinak, povećavaju rizik razvoja hepatocelularnog karcinoma, adenoma i angiosarkoma jetre

Kolestatski (povećanje razina aktivnosti alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina). Pelion i perinizirajuća fibroza. S produljenim (više od 12 mjeseci) prijemom se može razviti sinusni portalni hipertenzija

Imaju izravan toksični učinci na unutar-jetrenog žučovoda cholangiocytes dovesti do smetnji u procesu prijevoza bilirubin iz hepatocita ( „stagnira” kanalić kolestaza). Oni imaju onkogeni učinak, ubrzavaju formiranje različitih tumora jetre

razine aktivnosti AP i ukupnog bilirubina). Pelion i perinizirajuća fibroza (sinusni portalni hipertenzija)

U velikim dozama (> 140 mg / kg) uzrokuje nakupljanje toksičnog metabolita N-acetilp-benzokinon, koji utječe na hepatocite i dovodi do nekroze treće zone hepatičnog acinusa. Uzrokuje distrofiju masne jetre

Hepatocelularno (povećanje razine aktivnosti ALT i ASAT). Macrovesicular steatosis

Narušava mitohondrijalni stanica disanje u hepatocitima (mitohondrijska tsitopatiya), beta-oksigenacije dovesti do laktat acidoza, i akumulaciju intracelularne triglicerida. Uzrokuje masnu distrofiju jetre u kombinaciji s limfoidnim infiltriranjem makrofaga jetrenih lobula

Microvezicular steatosis. Granulomatoza jetre

baklofen

Ima direktan toksični učinak na membrane hepatocita i unutarstaničnih organela

Hepatocelularno (prolazno povećanje razine aktivnosti ALT i ASAT)

valproičnu

kiselina

Ima direktan toksični učinak na hepatocite. Ona razbija proces mitohondrijskog staničnog disanja u hepatocitima (mitohondrijska citopatija), beta-oksidacija dovodi do mliječne acidoze i intracelularne akumulacije triglicerida. Uzrokuje masnu distrofiju jetre (sitna kapljica pretilost hepatocita u prvoj zoni i nekroza hepatocita treće zone jetrenog acinusa)

Hepatocelularno (povećanje razine aktivnosti ALT i ASAT). Microvesikularna steatoza

Ima izravni toksični učinak na hepatocite i kolangiocite intrahepatičnih žučnih kanala, ometa transport bilirubina iz hepatocita

Mješoviti (povećanje razine aktivnosti ALT, ASAT, APF i ukupnog bilirubina). Akutni hepatitis induciran lijekom

Ima direktan toksični učinak na endotelne stanice terminalnih jetrenih venula i interlobularnih vena, komplicira venski odljev iz jetre

Otpuštanje endoflebita jetrenih vena, bolesti okluzijske vene. Hipertenzija post-sinusoidnog porta

Uz dugi (dugi niz mjeseci) prijem uzrokuje hiperplaziju Ito stanica za pohranu masti. Aktivira stanice u obliku strelice, ubrzava fibrozu

Fibroza jetre. Hipofizička i sinusoidna portalna predinstalacija

halotan

Izaziva imunološki posredovano (IgE) oštećenja hepatocita (citotoksično odgovor odnosi se na komponente membrane hepatocita), dok se mostovi nekrotizaciju 3. zone jetre acinusna. Uz višekratnu uporabu (osobito kod žena s prekomjernom tjelesnom težinom) može doći do razvoja masovne nekroze jetre i fulminantnog zatajenja jetre

Hepatocelularno (povećanje razine aktivnosti ALT i ASAT). Akutni toksični hepatitis. Vrućica, osip kože, eozinofilija

Ljekovita hepatopatoksičnost i nesteroidni protuupalni lijekovi

Problem hepatotoksičnosti uzrokovan lijekom igra važnu ulogu u kliničkoj praksi ne samo gastroenterologa i hepatologa nego i liječnika svih specijalnosti uključenih u medicinski rad. Mogućnost razvoja oštećenja lijeka jetre treba imati na umu pri postavljanju gotovo bilo kakvog lijeka kao u odsustvu primarne bolesti ovog organa, a osobito i prisutnošću. Lijekovi koji mogu negativno utjecati na jetru mogu se podijeliti u lijekove s izravnim hepatotoksikim učincima i lijekovima s neizravnim djelovanjem (izborno), u posljednjem slučaju negativni učinak terapije očituje se kroz razvoj idiosinkratskih reakcija.

Uz izravan hepatotoksični učinak lijeka, razvoj reakcija lijeka ovisi o količini dotične doze, u vrijeme kada je uzeta. Hepatotoksične reakcije ove vrste se reproduciraju u eksperimentu i razvijaju se u većini ljudi koji su uzeli toksičnu količinu lijekova. Nasuprot tome, u idiosinkraziji, reakcije lijeka nisu izravno povezane s veličinom prihvaćene doze lijeka, dok se razvoj hepatotoksičnih reakcija događa samo kod osoba posebno osjetljivih na lijekove.

Skupina pravih hepatotoksičnih lijekova s ​​citotoksičnim djelovanjem uključuje tetraciklin, a pretežno kolestatički učinak - anabolički steroidi, litoholična kiselina. Druga skupina lijekova uključuje lijekove koji uzrokuju oštećenje jetre zbog razvoja alergijske reakcije preosjetljivosti ili zbog oštećenja stanica jetre pomoću toksičnih tvari koje nastaju za vrijeme biotransformacije lijekova (klorpromazin).

Od antibiotika, najčešće se istražuje hepatotoksični učinak tetraciklina. Njegove velike doze (preko 2 g dnevno oralno i 1 g za intravenozno davanje) uzrokuju razvoj akutne distrofije masnih jetrica s centralnom i srednjom nekrozom. Antimetabolitni lijekovi s radnju (metotreksat, 6-merkaptopurin i t. D.) vodi do razvoja pretilosti u jetri uz upalne infiltracije, nekroze, fibrozu staze središnje epitel alteracija malih plovila. Potrebno je uzeti u obzir da je u kliničkoj upotrebi tih lijekova hepatotoksičnih reakcije mogu razvijati ne samo u liječenju, ali i za 2-3 tjedna nakon prestanka liječenja, budući da se u tim slučajevima može biti siguran dijagnostički složenosti.

Opcionalne hepatotoksične reakcije mogu biti uzrokovane bilo kojim medicinskim sredstvom. A priroda morfoloških promjena u jetrenom tkivu nije izravno povezana s određenim lijekom. Mnogo važnije ovdje je individualna osjetljivost organizma (idiosinkrazna). Na primjer, oštećenja jetre uzrokovana primjenom metildopa mogu se razlikovati u rasponu od relativno blagih oblika hepatitisa do razvoja subakutne distrofije jetre. Slična vrsta učinka na jetru može biti karakteristična za nesteroidne protuupalne lijekove (NSAID).

Jedan od najvažnijih problema moderne kliničke medicine je uspješno ublažavanje boli, što je glavna manifestacija mnogih bolesti. U većini slučajeva, oštar pad kvalitete života pacijenta zbog ovog bolnog osjećaja (do razvoja suicidalnih misli). Ova odredba dovela je do širokog korištenja raznih anestetika od strane kliničara. Vodeća pozicija u tom pogledu u kliničkoj praksi liječnika različitih specijalnosti zauzima NSAID. Farmakološki aspekt djelovanja NSAID-a povezan je s blokadom aktivnosti enzima ciklooksigenaze i supresijom sinteze prostaglandina (glavnih posrednika boli i upala). Osim kliničke učinkovitosti, široka upotreba ove skupine lijekova je zbog praktičnosti njihove praktične primjene od strane pacijenata i relativno niskih troškova. Iako je u reumatološkoj praksi najzastupljenija uporaba NSAID-a, vremenom se njihova upotreba stalno širi. Na primjer, za sada se NSAID-ovi čvrsto utemeljili u opće prihvaćenim režimima za liječenje bolnog oblika kroničnog pankreatitisa.

Nesteroidni protuupalni lijekovi rijetko uzrokuju razvoj oštećenja jetre, uz razvoj teške citolitičkom sindrom ili kolestaza. Štoviše, takve promjene doista se javljaju primjenom vrlo velikih doza lijekova, što uzrokuje visoku toksičnu koncentraciju lijeka u hepatocitima. Terapijske doze NSAID mogu izazvati hepatotoksičnih reakcije samo u prisutnosti faktora endogenog predispozicija (prisutnost bolesnika primarne jetrenih bolesti, genetska predispozicija, i tako dalje. D.), kao i istovremena upotreba pacijenata alkohola primaju druge lijekove hepatotoksičnih djelovanja, uz popratnu enteropatijom, Potonji je popraćen mogućim negativnim utjecajem na NSAID enterocitima, razvoj kaskadni upalnih reakcija, što dovodi do povećanja koncentracije citokina u serumu, naročito faktorom koji posjeduju izraženu tumornekrotiziruschego hepatotoksične učinke. Nadalje, smanjuje NSAID lokalnu sintezu prostaglandina, poremećaja mikrocirkulacije u sustavu. Također treba uzeti u obzir učinke NSAR na mitohondrijske poremećaja enzima sustava zbog normalnog funkcioniranja fosfolirirovaniya sustava oksidativnog alteriruyuschego jačanje učinak slobodnih radikala i lipidne peroksidacije proizvoda. Nekoliko NSAR može spriječiti fosfodiesteraze aktivnost hepatocita, što na kraju dovodi do nakupljanja toksičnih produkata metabolizma iz njih. Konačno, NSAID se može vezati za žučne kiseline, što daje transmembranskog prijenosa potonjeg i dalje povećava apsorpciju u ileumu NSAID uslijed recirkulaciju enteropechenochnoy. Patogeneza NSAID povezanog hepatotoksičnih reakcije imaju važnu ulogu immunopathological mehanizme (reakcija preosjetljivosti), gdje su kompleksi su toksični metaboliti NSAID djeluju kao hapteni. To je, u razvoju tih oblika izopačenog imunološkog odgovora važnu ulogu pripada osjetljivosti pojedinog pacijenta (idiosinkrazija).

Kao što je svjetsko tržište je zasićeno sa velikim izborom različitih lijekova, uključujući i NSAR pripadaju grupi, liječnik se suočava s teškom dilemom odabiru optimalne pacijenta za određeni lijek. U rješavanju ovog problema, osim kliničkim značajkama pojedinog slučaja, ekonomski aspekti problema od velike važnosti pripada pitanju sigurnosti liječenja, predvidjeti moguće opasnosti terapije lijekovima komplikacija. Budući da svaka odluka o izboru lijeka izravno povezana s gospodarskom učinku promovira određenu farmakopreparata na tržištu, problem je izravno povezati s ekonomskim interesima farmaceutskih tvrtki, što bi moglo dovesti do brojnih nagađanja. Takva situacija objektivno vodi do često tendenciozne prirode analize kliničke dokumentacije o ovom pitanju, što narušava stvarnu situaciju.

Ukupna procjena rezultata 5 najvećih studija o populaciji sa sjedištem u SAD-u, koji pokrivaju ukupno oko milijun pacijenata pokazala je da je učestalost hepatotoksičnih reakcija pojaviti tijekom liječenja ove skupine lijekova je relativno niska i iznosi 1 slučaj po 10.000 bolesnik-godina. I najčešće hepatotoksične reakcije razvijene su uz upotrebu sulindaka (5-10 puta češće nego kod drugih NSAID-ova). Nadalje, analiza NSAR povezane slučajeva hepatotoksičnosti slučajevima potvrdila izravnu ovisnost o vrsti lezije jetre na trajanje liječenja. Koja je realna vrijednost utjecajem nekih selektivnih inhibitora ciklooksigenaze (COX-2 inhibitora) na razvoj tih neželjenih učinaka terapije lijekovima kao hepatotoksičnosti? Potrebno je navesti da je ova klasa lijekova namijenjenih isključivo za smanjenje negativnog utjecaja terapije na organima probavnog trakta. Velika praktična važnost je razjašnjenje pravog uloga COX-2 inhibitora u razvoju hepatotoksičnih reakcija, posebice, široko zastupljeni na domaćem tržištu droga nimesulid. Sintetizira se u ranim 80-ih godina prošlog stoljeća, lijek ima dobru biološku, brzo apsorbira iz crijeva. Gotovo se cijeli nimesulid metabolizira u jetri, samo 1-3% lijeka se izlučuje nepromijenjeno kroz bubrege. Lijek ima jak analgetski i protuupalni učinak. Dodatno reverzibilne inhibicije COX-2, učinak lijeka određuje blokadom fosfodiesteraze, inhibicija djelovanja metaloproteinaze, smanjenje aktivnosti slobodnih radikala kisika. Najvažnije prednosti su lijek je znatno manje razvijena u odnosu na pozadinu njegovog prijema NSAR-inducirana gastroduodenalnog erozija i ulkusa.

Prva izvješća o mogućem hepatotoksicnom učinku nimesulida datiraju iz devedesetih godina prošloga stoljeća. Iako su takva zapažanja u nekim slučajevima bila male prirode, pratila ih je razvoj fulminantne hepatičke insuficijencije, smrtonosnih ishoda. Značajniji broj kliničkih slučajeva povezanih s ozbiljnim hepatotoksičnim reakcijama povezanim s nimesulidom postalo je poznato nakon 1998., što očito ukazuje na povećanu pažnju medicinske zajednice na ovo pitanje. Nadzorne medicinske vlasti nekoliko zemalja (Finska, Španjolska, Turska, Izrael) preporučile su da se ljekarna prodaja ovog lijeka suspendira. Međutim, u drugim zemljama nisu poduzete nikakve mjere zabrane s obzirom na veleprodajnu ili maloprodajnu prodaju nimesulida. Ako stvarno procjenimo dostupne činjenice o ovom pitanju, možemo zaključiti da uporaba nimesulida na razini populacije ne predstavlja značajnu prijetnju pacijentima. Dakle, na temelju studije u sjevernoj Italiji, učestalost ozbiljnih hepatotoksičnih reakcija na pozadini uzimanja ovog lijeka iznosi 0,1 slučaja po 10 000 bolesnika, što u svakom slučaju nije veće od primjene drugih NSAID-ova.

Prema rezultatima velikog populacijskog istraživanja provedenog u Italiji i koji je uključivao gotovo 400.000 pacijenata koji su uzimali lijekove iz ove skupine, hepatotoksičnost drugih NSAID-ova bila je veća. Tako je učestalost oštećenja lijeka jetre s nimesulidom iznosila 35,3 na 100.000 osoba-godina, diklofenak-66.8 i ibuprofen-44.6.

Osim toga, s obzirom na učestalost komplikacija iz jetre tijekom terapije lijekovima (uglavnom o broju umrlih), a zatim u odnosu na NSAR, na razini populacije, opasniji okazyvetsya upotreba paracetamola (sada najširi način reklamiraju, čak i za self-lijekove).

U svim godinama Aplikacije nimesulid u Rusiji, a broj prodanih paketa droge u Rusiji nekoliko desetaka milijuna, nije bilo nijednog slučaja teških oštećenja jetre lijekovima s ovim lijekom. Do međunarodne analize podataka teških hepatotoksičnih reakcije se javljaju u bolesnika koji su primali nimesulid pokazuje da je broj oboljelih u ovim slučajevima ili pacijenata imalo je primarno bolest jetre ili lijekove uzima paralelno s izrazitim hepatotoksične učinak. Nije baš logično pokušati zabraniti islzovanie nimesulid zbog rizika od razvoja jetrene lezije uzrokovane lijekovima, ostavljajući ljekarničkog lanca, na primjer, diklofenak (lijek ne samo s izraženijim hepatotoksičnosti, ali i utjecaj ulceroznog). Objašnjenja takvim pokušajima trebaju se tražiti, očito, ne samo u prekomjernoj emocionalnosti medicinske zajednice, već iu marketinškoj politici nekih farmaceutskih tvrtki. Najjači argument protiv impulzivnih pokušaja da se zabrani nimesulid lijekova je razmotriti odnos između rizika uporabe lijeka i prednosti njegove uporabe. Dakle, kada se koristi tradicionalne droge teške, po život opasne NSAID povezane komplikacije probavnog trakta (krvarenje, perforacija) da se dogodi u 1% bolesnika u roku od jedne godine liječenja. Ozbiljnost ovog problema ukazuje na činjenicu da je zbog NSAR gastroduodenalnog krvarenja čine oko polovice njihovog ukupnog broja, a broj pacijenata umire svake godine od posljedica NSAR-povezana gastroduodenalnog komplikacija mjerenih tisuće svake godine. Europska medicinska agencija (EMEA) u rujnu 2007. posebno je razmotrila informacije o rezultatima uporabe nimesulida i zaključila da je omjer korist / rizik lijeka pozitivan. Sličnu odluku donio je Udruga ruskih reumatologa u studenom 2007. godine.

Trenutno, svijet se koristi mnogo različitih lijekova, a mnogi od njih (citostatike, antibiotike, hormone) potencijalno može uzrokovati razvoj raznih ozbiljnih komplikacija medicinske terapije, uključujući i one iz jetre. Očito je da je ključna važnost u stalnoj i još povećanoj upotrebi u kliničkoj praksi ovih skupina lijekova povezana s mogućnošću postizanja pozitivne dinamike kod njih tijekom bolesti, prave praktične koristi za pacijente. Klinička praksa i dijalektika potvrđuju tezu da su nedjelotvornim ili neučinkovitim lijekovima najneodlučniji u vidu razvoja komplikacija terapije lijekovima. U isto vrijeme, uz korištenje suvremenih lijekova koji su se pokazali vrlo učinkovitima, uvijek se može očekivati ​​određene ili ponekad vrlo ozbiljne komplikacije terapije lijekovima. Konačno, za određivanje odluke liječnika o odabiru lijeka, pored ostalih brojnih aspekata, treba postojati mogući omjer koristi / rizik za pacijenta. Iz tih pozicija, mogućnost doktora nimesulid, visoko učinkovit lijek, gotovo dva puta smanjuje rizik od ozbiljnih gastroduodenalnog komplikacija od ostalih NSAR, sasvim je klinički opravdano. Drugo pitanje je da kada se koristi, kliničari, kao i korištenje drugih modernih lijekova, trebaju nastojati minimizirati rizik od komplikacija terapije lijekovima (uključujući i jetru). U svakom slučaju, klinički procijeniti potencijalne prednosti i moguće oštećenje odredište lijeka, s obzirom na individualne karakteristike pacijenta (alergični povijest, stanje jetre, drugih srodnih bolesti i njihova terapija), kao i za određivanje optimalnog trajanja terapije lijekovima.

U ranom 21. stoljeću, medicinska zajednica ima svaki razlog, iskorištavanjem uspjeh medicine temeljene, realno procijeniti prednosti i nedostatke raznih metoda istraživanja i lijekova, bez podlijeganja rasprave o problemu prekomjerne emocionalnosti ili lakovjernosti.

reference

  1. Kratki vodič za gastroenterologiju / Pod.red. Ivashkina VT, Komarova FI, Rapoport SI - M.: Izdavačka kuća "M-Vesti", 2001. - 458 str.
  2. Karateev AE, Karateev DE, Nasonov E.L. Gastroduodenalnih podnošljivost nimesulid (Nimes, Berlin Chemie), u bolesnika s ulkusa anamneze: prvi pregledna studija sigurnosti selektivnih inhibitora COX-2 u bolesnika s visokim rizikom od razvoja NSAID inducirani gastropatije. Nauchn. Pract. Reumatologija, 2003, 1, 45-48
  3. Muravev Yu.V. Jesu li nesteroidni protuupalni lijekovi hepatotoksični? Nauchn. Pract. Revmatol. 2002, 4, 36-41.
  4. Podymova SD Bolesti jetre.-M.: "Medicina" 1998. - 704 str.
  5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celekoksiba inducirana kolestatska hepatotoksičnost kod pacijenta s cirrusom. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (sažetak).
  6. Boelsterli U. Mehanizmi NSAID-inducirane hepatotoksičnosti: usredotočiti na nimesulid. Drug Saf. 2002, 25, 633-648.
  7. Huster D., Schubert C., Berr F. i sur. Kolesztički hepatitis induciran rofekoksibom: liječenje s molekularnim absorbentnim sustavom recikliranja (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (sažetak).
  8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., i sur. Zaštitni učinak metronidazola na razdvajanje mitohondrijske oksidacijske fosforilacije izazvane NSAID-om: novi mehanizam. GUT, 2001, 48, 163-167.
  9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulid-inducirana teška hemolitička anemija i akutni zatajenja jetre dovode do transplantacije jetre. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341-1343 (sažetak).
  10. Weiss, P., Mouallem, M., Bruck, R., et al. Nimesulid-inducirani hepatitis i akutni zatajenje jetre. Izr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (sažetak).